Στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων, η περιφερική αρτηριοπάθεια προκαλείται από την σκλήρυνση των αρτηριών, ή αλλιώς αθηροσκλήρωση. Αυτό σημαίνει ότι τα αγγεία στα κάτω άκρα σταδιακά φράζουν από την αθηρωματική πλάκα. Μερικές φορές η πλάκα αυτή παραμένει σταθερή και η ασθένεια δεν εξελίσσεται, συνήθως όμως εξελίσσεται και τα συμπτώματα επιδεινώνονται.
Η περιφερική αρτηριοπάθεια είναι πολλές φορές ένδειξη κάποιας συστημικής νόσου που επηρεάζει και άλλα μέρη του σώματος. Εάν ένας ασθενής εμφανίζει αθηρωματικές πλάκες στις αρτηρίες των κάτω άκρων, είναι πολύ πιθανό να εμφανίζει στενώσεις ή αποφράξεις και στις αρτηρίες της καρδιάς και του εγκεφάλου.
Η περιφερική αρτηριοπάθεια είναι πολλές φορές ένδειξη κάποιας συστημικής νόσου που επηρεάζει και άλλα μέρη του σώματος. Εάν ένας ασθενής εμφανίζει αθηρωματικές πλάκες στις αρτηρίες των κάτω άκρων, είναι πολύ πιθανό να εμφανίζει στενώσεις ή αποφράξεις και στις αρτηρίες της καρδιάς και του εγκεφάλου.